在抗疫過程中，我們不單學(xué)習(xí)了很多病毒知識，也介入了很多藥物和疫苗的內(nèi)容。新冠藥物研發(fā)也開展了很多，比如雙黃連口服液、甘草酸、連花清瘟等，以及人們寄以厚望的瑞德西韋和氯喹等。

新冠病毒和 “新冠治療藥物”

從做藥標(biāo)準(zhǔn)來講，這些藥物可能對新冠有點(diǎn)輔助作用，但絕對不是治療新冠的藥物。盡管有關(guān)方面介入很多，但按照正常標(biāo)準(zhǔn)來講，截止目前我們還未能拿到合適的藥。其實(shí)最關(guān)鍵的是，一個(gè)藥最后出來時(shí)是否有效。

這就需要通過嚴(yán)格的臨床雙盲實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。到現(xiàn)在為止，很多藥物的雙盲實(shí)驗(yàn)實(shí)際上都是無效、或者效果很差。而該實(shí)驗(yàn)是檢驗(yàn)藥物有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床實(shí)驗(yàn)可分一期、二期、三期。因此，快速找到藥是不可能的。

一般來說，一期藥物的安全性大概得有上百人試用，此外還得查看對人體是否有副作用。瑞德西韋和氯喹已經(jīng)是藥物，但想判斷有效性不是做幾個(gè)實(shí)驗(yàn)就可以，一般實(shí)驗(yàn)需要 100-500 人，三期實(shí)驗(yàn)則需要更大的量，最終通過幾年驗(yàn)證后才可以確定藥物。

從這樣的標(biāo)準(zhǔn)來講，大家聽說的很多藥實(shí)際上都不是治療新冠的藥物。藥物本質(zhì)就是化學(xué)物質(zhì)，而化學(xué)可幫助我們解決很多問題。以小分子酯酸醇為例，它是各種化學(xué)藥混在一起的混合物，大分子生物治療的分子實(shí)際上也是化合物，只不過是分子量比較大的化合物而已。

藥物本身只要安全、有效、可控、可及就可以，可及是來源比較方便。以疫苗為例，要解決的問題之一是研發(fā)出來后，是否有足夠的量讓大家用。在上個(gè)世紀(jì) 90 年代以前，創(chuàng)新藥物的研發(fā)模式和老祖宗的做法沒有太大區(qū)別，都是 “神農(nóng)嘗百草”，即自己試試有沒有效果。

現(xiàn)在大家也是從天然來源和其他來源找一些分子，通過動物實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，先在其他動物身上看看有沒有效應(yīng)，最后再進(jìn)入臨床階段。而自然來源的化學(xué)物是制藥的主要驅(qū)動力，這里可以給大家介紹幾個(gè)例子。

青霉素是偶然發(fā)現(xiàn)的可以抑制細(xì)菌的化合物，也是拯救了很多生命的化合物，現(xiàn)代抗生素工業(yè)正是青霉素引發(fā)的。過去幾十年，通過化學(xué)合成和半合成，人們發(fā)明了大概 20 多個(gè)不同的抗生素，這些抗生素的結(jié)構(gòu)和青霉素長得很像，它們可以改變青霉素的毒副作用和抗藥性、不易被吸收等。

其他 70% 以上的抗生素都是天然產(chǎn)物和青霉素衍生物，包括四環(huán)素、紅霉素、萬古霉素等基本上都是天然來源的產(chǎn)物。另一個(gè)跟大家的健康很有關(guān)系，即降脂類藥物。比如立普妥，是全球第一大暢銷藥，也是制藥史上首個(gè)百億美元品種。

抗腫瘤藥物跟天然產(chǎn)物有著更久遠(yuǎn)的關(guān)系。一般來講，細(xì)胞毒性的化合物被用來做抗腫瘤藥物，鬼臼毒素、喜樹堿、環(huán)磷酰胺、長春堿等都是早期研發(fā)的藥物。明星分子紫杉醇，一開始人們發(fā)現(xiàn)它有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，后來發(fā)現(xiàn)它有一個(gè)比較新穎的作用機(jī)制，最后發(fā)展成比較廣譜的抗腫瘤藥物。但這個(gè)藥也并非十全十美，大家可能聽說過多西紫杉醇這個(gè)藥物，它的生物利用度比紫杉醇還好，銷售量比紫杉醇還多。免疫抑制藥如環(huán)孢菌素、雷帕霉素等，也是天然分出來的，后來發(fā)展成了藥物。

冬蟲夏草類藥物的化合物含量很少，而化合物有免疫抑制的效應(yīng)，后來諾華把它發(fā)展成藥物，并用于器官移植和自身免疫疾病的治療，以上是最新免疫抑制藥的案例。

自上世紀(jì) 90 年代之后，生物技術(shù)發(fā)展給新藥發(fā)現(xiàn)帶來翻天覆地的革命?，F(xiàn)在靶向藥物的概念已經(jīng)成形，過去用動物或人直接篩的藥，現(xiàn)在變成一開始用蛋白質(zhì)篩藥。在此過程中發(fā)現(xiàn)，人類基因組測序也與此密切相關(guān)。

這是當(dāng)代藥物研究的流程，一般是先鑒定一個(gè)有可能對病例產(chǎn)生關(guān)系的蛋白質(zhì)，然后把它純化出來，接著用蛋白質(zhì)篩小分子，生成先導(dǎo)化合物以后，再把它進(jìn)一步優(yōu)化，優(yōu)化以后在動物身上驗(yàn)證是否有好的活性，然后進(jìn)行檢驗(yàn)毒性。假如一切沒有問題，就會進(jìn)入臨床，最后變成藥物。

現(xiàn)代藥物研發(fā)很有名的案例，就是格列衛(wèi)治療白血病，電影《我不是藥神》里面就講到了這款藥。這款藥實(shí)際上很成功，從蛋白質(zhì)找到發(fā)病機(jī)理，然后找小分子藥，最后發(fā)展成可有效治療某一類白血病的藥物，這是靶向藥物里很成功的工作，格列衛(wèi)就是第一個(gè)通過激酶抑制劑成立的抗腫瘤藥。

目前，F(xiàn)DA 在 2020 年已經(jīng)批準(zhǔn) 50 多個(gè)小分子激酶抑制劑上市，大部分用于腫瘤治療，這應(yīng)該是靶向藥物的主力軍。很多公司開發(fā)的大都是不同激酶的抑制劑，做的可能都是同樣的靶點(diǎn)。

關(guān)于制藥，以索非布韋價(jià)值鏈為例，這個(gè)藥是現(xiàn)代藥物歷史上很重要的里程碑藥物，是人類第一次把病毒感染病完全治愈的藥物。這個(gè)藥物出現(xiàn)后，背后的制藥公司也從中型公司變成大型制藥公司。這款藥物現(xiàn)在在美國賣到一千美元一片。關(guān)于這個(gè)藥物我可以給大家講個(gè)故事。

這款藥物誕生后，原中國科學(xué)院上海藥物研究所所長陳凱先院士在北京開會，他聽到后的第一個(gè)反應(yīng)是，這個(gè)藥掉到地上肯定撿回來吃，因?yàn)樗某煞挚隙ê苜F。但其實(shí)它的主要成分就是每片含了 400 毫克的索非布韋。但實(shí)際上藥物原料的市場價(jià)就是 3800 塊錢，江蘇蘇州附近也有工廠在生產(chǎn)。

把工業(yè)化生產(chǎn)做到極致，藥物價(jià)格就可以降得非常低，但是藥企賣的那么貴，中間的利潤非常大，所以也就不難理解為何老百姓這么憤怒，而《我不是藥神》講述的正是這樣的故事。

第一片藥價(jià)值十億美元這是真的，真正世界級重磅藥物，就是用錢砸出來的，真正要把一個(gè)化合物變成藥物，要等它的活性、選擇性、物質(zhì)性質(zhì)、代謝分布、毒性做完以后才能進(jìn)入臨床，而臨床更是一個(gè)漫長過程，這也是為何花費(fèi)十年、并耗費(fèi) 10 億美元的原因。

舉一個(gè)極端例子，2009 年，全球制藥公司投入 1000 億美元左右，那一年 FDA 只批準(zhǔn)了 25 個(gè)新藥。這意味著每個(gè)藥要賣到 40 億美元才能把成本收回來，實(shí)際上很多藥賣不到 40 億美元。所以那一年大家都覺得整個(gè)行業(yè)存在很大問題。

制藥是高度集成的，從科技上其難度不亞于芯片和航天，而且分散在不同地方看到的情況也不一樣，這需要幾百個(gè)不同學(xué)科的科學(xué)家參與。在此情況下，要真正從頭到尾研發(fā)藥，顯然需要很強(qiáng)的團(tuán)隊(duì)精神，因此要用公司化的模式來推動，即真正要做藥還是得公司來。

在我國，專利藥一般都有專利壁壘，所以可以賣很高的價(jià)格。但在幾年前，大部分仿制藥賣得價(jià)格也很高，甚至和專利藥差不多，利潤大概是制造成本的二三十倍甚至更多。

為什么會這樣呢？因?yàn)橥茝V費(fèi)用遠(yuǎn)大于研發(fā)費(fèi)用，這從很多制藥公司和上市公司的報(bào)表就可以看出，非專利藥都可以掙錢，那么干嘛花錢做專利藥呢？再就是盈利不足的藥企，也沒有高額利潤去做創(chuàng)新。

但這五年來，已經(jīng)發(fā)生變化。近年來，有 300 億元風(fēng)險(xiǎn)投資投向生物醫(yī)藥。大量在一流制藥公司工作多年的人才都已經(jīng)回國，在蘇州就有很多這樣的人才，他們原來在國外做到很高級的職位，回國后開始創(chuàng)業(yè)。

在流程上，很多公司在各個(gè)環(huán)節(jié)上都可以提供國際標(biāo)準(zhǔn)測試服務(wù)。以上海張江為例，只要一個(gè)科學(xué)家?guī)б粋€(gè)秘書就可以做藥，因?yàn)橹灰邢敕ň涂梢宰屓藥湍愫铣苫衔?，然后讓別人測試活性，讓別人做動物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)，然后幫你推到臨床。

可以說，現(xiàn)在的創(chuàng)新環(huán)境非常好，其中也有國家政策的影響，審評速度也已經(jīng)加快，過去審批可能得幾年，現(xiàn)在幾個(gè)月就可以。這樣一來，制藥企業(yè)更有研發(fā)動力，在過去非專利藥賣著專利藥的價(jià)格。相關(guān)政策實(shí)施以后，效果立馬立竿見影，這樣藥的價(jià)格降到原來十分之一甚至二十分之一。

制藥公司原來的非正常利潤少了很多，但是專利藥還是可以賣高價(jià)，因?yàn)閲夜膭?lì)創(chuàng)新。因此，新藥創(chuàng)新是未來藥企的生存之道，大小藥企做新藥的勁頭都很足。

講到醫(yī)藥，可以給大家介紹兩種：有機(jī)小分子藥和生物大分子藥。以后幾十年里，假如沒有大的變化，小分子藥還是主力軍，當(dāng)前批準(zhǔn)的藥里面大部分也是小分子藥，抗體藥雖然增加得不錯(cuò)，但接下來還是有瓶頸的。

大家知道生命體是由大分子組成，小分子是微量的過程，小分子醫(yī)藥之所以發(fā)生作用，是因?yàn)槟泱w內(nèi)的某一個(gè)生物大分子在起作用，生物大分子的行業(yè)名字叫藥物靶點(diǎn)?，F(xiàn)在真正能夠確認(rèn)藥物靶點(diǎn)的有 500 到 1000 個(gè)，盡管有成千上萬的蛋白質(zhì)和大分子，但是很多未必可以成為藥靶，不成藥靶去做藥肯定是死路一條，所以大家都是很謹(jǐn)慎地按照藥靶做化合物。

以 2011 年為例，臨床藥物靶點(diǎn)有 600 多個(gè)，其中一半是驗(yàn)證過的，還有一半是新靶點(diǎn)。這么多制藥公司在開發(fā)化合物藥物，實(shí)際上大家都是同樣的目標(biāo)。但是分子藥物不一樣，在制藥界有一個(gè) Me-too 或者 Me-better 的問題。

當(dāng)然我們國家也有雄心壯志來做 First in class，但這樣需要尋找新靶點(diǎn)和生物學(xué)機(jī)理創(chuàng)新，也需要生物學(xué)的驅(qū)動。下面這張表列出的很多藥物都是核苷類藥物，起碼有 50 多個(gè)的藥物效果都差不多。

下面就是索菲布韋，從嚴(yán)格意義上講它也是 Me-too 或者 Me-better 的藥?，F(xiàn)在我們國家也有一個(gè)政策，就是在新形勢下一定要做創(chuàng)新藥，我們現(xiàn)在也允許國外的藥直接進(jìn)來，這樣國內(nèi)做的藥就要及時(shí)跟蹤趨勢。

一個(gè)例子是國內(nèi)明星藥企百濟(jì)神州發(fā)明了很重要的藥，這是美國 FDA 批準(zhǔn)的、第一個(gè)正式在中國本土做出來的藥，一開始也花了很大力氣。在美國做臨床時(shí)，是跟另外一個(gè)藥做對比，最后的判定結(jié)果是優(yōu)效性更好，這個(gè)藥現(xiàn)在每年銷售額差不多 80 億美元。

所以說 Me-better 一定要去做，另外在研發(fā)模式上，要從源頭做創(chuàng)新，實(shí)際上藥物公司非常發(fā)達(dá)的美國也是這樣做的?？偨Y(jié)一下，國外同行在過去發(fā)展了差不多 10 個(gè)新藥，他們一開始都是在自己實(shí)驗(yàn)室做出來，創(chuàng)辦一個(gè)小公司后被大公司收購，最后變成重磅炸彈的藥。

新藥在過去五年間，有著翻天覆地的變化，快速模仿仍是國內(nèi)制藥行業(yè)的主要發(fā)展模式，但是 Me-better 是致勝的關(guān)鍵，而國際合作可以帶來更大的市場。